塞来昔布胶囊注意事项:

心血管血栓性事件

针对多种COX-2 选择性和非选择性NSAID 的临床试验（最长达三年）表明，服用这类药物可增加严重心血管血栓性事件，包括心肌梗死和卒中的风险，其风险可能是致命的。

根据已有的数据，尚不明确对于所有NSAID，发生心血管血栓事件的风险是否相似。无论患者是否患有已知心血管疾病或具有心血管疾病的风险因素，他们使用NSAID 后出现的严重心血管血栓事件相对于基线的增加似乎是相似的。

但是，对于患有已知心血管疾病或具有心血管疾病风险因素的患者，由于他们的基线发生率相对增加，因此极度严重心血管血栓事件的绝对发生率更高。

一些观察性研究发现，严重心血管血栓事件的这种风险升高最早在治疗的第一周就开始出现。

当以更高剂量给药时，观察到的心血管血栓事件风险相应增加。

在APC（塞来昔布预防腺瘤）试验中，与安慰剂相比，塞来昔布400 mg 每日两次和塞来昔布200mg 每日两次治疗组的心血管病死亡、心肌梗死或卒中复合终点的风险增加约3倍。与安慰剂治疗组相比，两个塞来昔布剂量组复合终点风险的增加主要是由心肌梗死发生率增加所致（见【临床试验】，特别研究-腺瘤息肉预防研究）。

开展了一项名为“比较塞来昔布与布洛芬或萘普生综合安全性的前瞻性随机评价（PRECISION）”的随机对照试验，旨在评估COX-2 抑制剂塞来昔布与非选择性NSAID 萘普生和布洛芬的相对心血管血栓形成风险。在抗血小板研究协作组（APTC）的复合终点（由心血管病死亡（包括出血性死亡）、非致死性心肌梗死和非致死性卒中组成）方面，塞来昔布100 mg 每日两次不劣于萘普生375 - 500 mg每日两次和布洛芬600 - 800 mg 每日三次（见【临床试验】，特别研究-PRECISION）。

为了使接受NSAID 治疗的患者发生心血管不良事件的潜在风险最小化，应尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。即使既往没有心血管症状，医生和患者也应在整个治疗过程中对此类事件的发生保持警惕。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。

尚没有一致性的证据证明，同时服用阿司匹林可以削减因使用NSAIDs 而增加的发生严重心血管血栓性事件的风险。同时使用阿司匹林和一种NSAID，如塞来昔布，将增加严重胃肠道事件的风险（见胃肠道影响-胃肠道溃疡，出血和穿孔的风险）。

冠状动脉旁路搭桥（CABG）手术后状态

在两项大规模的、对照的临床试验中使用另一种COX-2 选择性NSAID 治疗CABG 手术后前10~14 天的疼痛，发现心肌梗死和卒中的发生率增加。NSAID禁用于冠状动脉旁路搭桥手术（CABG）（见【禁忌】）。

心肌梗死后患者

在丹麦国家登记研究中执行的观察性研究表明，在心肌梗死后使用NSAID 治疗的患者发生心肌再梗塞和心血管相关死亡的风险以及在治疗第一周开始的全因死亡率均有增加。同一队列中，接受NSAID治疗的患者在心肌梗死后第一年的死亡发生率为20/100 患者年，与之相比，不接受NSAID 治疗的患者的死亡发生率为12/100 患者年。尽管在心肌梗死第一年后的绝对死亡发生率有所下降，但在接下来至少四年随访期间，NSAID 使用者的相对死亡风险仍增加。

避免对近期出现心肌梗死的患者使用塞来昔布，除非预期获益超过心血管血栓事件复发的风险。如果对近期出现心肌梗死的患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现心肌缺血的体征。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

NSAID（包括塞来昔布）会引发严重胃肠道（GI）不良事件，其中包括发生在食管、胃、小肠或大肠的炎症、出血、溃疡和穿孔，这些不良反应均可致命。在接受塞来昔布治疗的患者中，这些严重不良事件可以出现在任何时候，可以伴有或不伴有警示症状。每5 例接受NSAID 治疗发生严重上消化道不良事件的患者中仅有1 例会出现症状。在接受3-6 个月治疗的患者中，有大约1%因NSAID 而出现上消化道溃疡、显性出血或穿孔；而在接受一年治疗的患者中，有大约2%-4%出现这些事件。 但是，即使是NSAID 短期治疗也不是没有风险。

胃肠道出血、溃疡和穿孔的风险因素

既往有消化性溃疡和/或胃肠出血史的患者，使用NSAID 发生胃肠道出血的风险比没有这些风险因素的患者高10 倍以上。其他增加使用NSAID 治疗的患者胃肠道出血风险的因素包括：长期使用NSAID治疗；同时应用口服皮质激素、阿司匹林、抗凝剂或选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)；吸烟；饮酒；年老；以及总体健康状况差。大多数关于致死性胃肠道事件的上市后报告都来自于老年患者或身体衰弱的患者。除此之外，晚期肝病和/或凝血疾病患者的胃肠道出血风险也会增加。

在CLASS 试验中，所有患者在第9 个月复杂性和症状性溃疡的发生率为0.78%，低剂量阿司匹林组为2.19%。第9 个月时，年龄大于和等于65 岁患者的发生率为1.40%，同时服用阿司匹林的发生率为3.06%（见【临床试验】）。

使NSAID 治疗患者的胃肠道风险最小化的策略：

尽可能在最短治疗时间内使用最低有效剂量。

避免一次给予一种以上NSAID。

避免对风险较高的患者用药，除非预期的治疗益处大于出血增加的风险。对于这些患者以及活动性胃肠道出血患者，考虑使用NSAID之外的替代疗法。

在NSAID治疗期间，对胃肠道溃疡和出血的症状和体征保持警惕。

如果怀疑发生严重胃肠道不良事件，应迅速开始评价和治疗，并停用塞来昔布直至严重胃肠道不良事件消退。

在同时使用低剂量阿司匹林来预防心脏病时，应更严密地监测患者是否出现胃肠道出血迹象（见【药物相互作用】）。

肝毒性

在临床试验中，有大约1%接受NSAID 治疗的患者报告ALT 或AST 升高（至少为正常值上限[ULN]的3 倍）。此外，罕有病例报告严重肝损伤（有时是致命性），包括暴发性肝炎、肝坏死和肝衰竭。

在使用NSAID（包括塞来昔布）治疗的患者中，最高有15%的患者可能出现ALT 或AST 升高（小于3倍正常值上限[ULN]）。

在塞来昔布的对照临床研究中，肝脏相关酶的临界升高（大于或等于正常值上限的1.2 倍且小于3倍）的发生率，在塞来昔布治疗组为6%，安慰剂组为5%；出现显著的ALT 或AST 的升高，在塞来昔布治疗组约为0.2%，而安慰剂组为0.3%。

告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、腹泻、瘙痒、黄疸、右上腹触痛和“感冒样”症状）。若临床症状和体征均提示肝脏疾病进展，或有全身表现（如：嗜酸粒细胞增多症，皮疹等），则立即停用塞来昔布并对患者进行临床评估。

中度肝功能受损患者（Child-Pugh B 级）应该慎用塞来昔布，建议开始治疗时使用最低推荐剂量（见【用法用量】）。

高血压

NSAIDs包括塞来昔布可导致新发高血压或使已有的高血压加重，其中的任何一种都可导致心血管事件的发生率增加。服用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，噻嗪类利尿剂或髓袢利尿剂的患者服用NSAIDs 时，可能会影响这些治疗的疗效。

使用塞来昔布的血压相关数据见【临床试验】（特别研究）。

应在开始NSAID 治疗时及整个治疗过程中密切监测血压（BP）。

心力衰竭和水肿

昔布类和传统NSAID 试验者协作对多项随机、对照试验进行的荟萃分析表明，接受COX-2 选择性治疗的患者和接受非选择性NSAID 治疗的患者因心力衰竭住院的人数比接受安慰剂治疗的患者增加大约两倍。在丹麦国家登记研究对心力衰竭患者进行的研究中，使用NSAID 治疗会增加心肌梗死、因心力衰竭住院和死亡的风险。

与其它已知能够抑制前列腺素合成的药物一样，一些服用NSAIDs的患者出现液体潴留和水肿。使用塞来昔布可能抑制用于治疗这些疾病的多种治疗药物（如利尿剂、血管紧张素转换酶[ACE]抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂[ARB]）的心血管疗效（见【药物相互作用】）。

在CLASS研究中（见【临床试验】），服用塞来昔布400 mg 每日两次（分别是OA和RA推荐剂量的4倍和2倍）、布洛芬800mg每日三次和双氯芬酸75mg每日两次的患者第9个月外周水肿的Kaplan-Meier累积率分别为4.5%、6.9%和4.7%。

避免对重度心力衰竭患者使用塞来昔布，除非预期获益超过心力衰竭恶化的风险。如果对重度心力衰竭患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现心力衰竭恶化的体征。

因此，应该对既往患有充血性心力衰竭或高血压的患者进行密切监测。塞来昔布应慎用于有液体潴留、心衰或者患有其它可能导致或加重液体潴留的疾病（包括那些正在接受利尿治疗或者具有血容量减少风险）的患者。

肾毒性和高钾血症

肾毒性

长期使用NSAIDs会导致肾乳头坏死和其他的肾脏损害。肾毒性也见于肾脏灌注维持中前列腺素起代偿作用的患者。在这些患者中，使用NSAIDs 会导致前列腺素的生成发生剂量依赖性减少，随之发生肾血流量减少，这将导致明显的肾脏失代偿。此类风险最高的患者是肾功能受损、脱水、血容量不足、心力衰竭、肝功能异常的患者，使用利尿剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素受体拮抗（ARB）的患者和老年患者。对于接受塞来昔布治疗的此类患者应该进行严密监测。停用NSAIDs后，通常可恢复至治疗前的状况。

在现有的对照临床研究中，尚无在进展期肾脏疾病的患者中应用塞来昔布的资料。塞来昔布可能会加快已有肾脏疾病患者的肾功能损害的进展。

在开始塞来昔布治疗前，应纠正脱水患者或低血容量患者的容量状态。在使用塞来昔布期间，监测肝肾损伤、心力衰竭、脱水或血容量不足患者的肾功能（见【药物相互作用】）。避免对晚期肾脏疾病患者使用塞来昔布，除非预期获益超过肾功能恶化的风险。如果对晚期肾脏疾病患者使用了塞来昔布，应监测患者是否出现肾功能恶化的体征。

高钾血症

据报告，使用NSAID治疗的患者会出现血清钾浓度增加（包括高钾血症），甚至在部分没有肾损害的患者中也有出现。在肾功能正常的患者中，这些作用是低肾素-低醛固酮症状态所致。

过敏性反应

塞来昔布可导致已知对塞来昔布过敏和不过敏患者以及阿司匹林过敏性哮喘患者出现过敏性反应。塞来昔布是一种磺胺类药物，NSAID 和磺胺类药物均可能在某些易感人群中引起过敏反应，包括过敏症状以及危及生命或程度较轻的哮喘发作（见【禁忌】及【注意事项】）。

如果发生任何过敏性反应，请寻求急救。

阿司匹林过敏相关的哮喘恶化

部分哮喘患者可能会患有阿司匹林过敏性哮喘，其中可能包括慢性鼻窦炎并发鼻息肉；严重致命性支气管痉挛；和/或阿司匹林和其他NSAID 不耐受。由于在这些阿司匹林过敏的患者中阿司匹林和其它NSAID 之间的交叉反应已有报道，故塞来昔布禁忌用于此类型的阿司匹林过敏患者（见【禁忌】）。塞来昔布用于有既存哮喘的患者（无已知阿司匹林过敏史）时，应监测患者哮喘症状和体征的变化。

严重皮肤反应

塞来昔布治疗后曾引起严重皮肤反应，包括多形性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征（SJS）、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、伴有嗜酸细胞增多及全身性症状的药物反应（DRESS）以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。这些严重事件可能在毫无预兆的情况下发生，并且可能致命。

告知患者严重皮肤反应的症状和体征，且在第一次出现皮疹或超敏反应的任何其他征象时应停用塞来昔布。塞来昔布禁用于既往对NSAID 有严重皮肤反应的患者（见【禁忌】）。 胎儿动脉导管提前闭合

塞来昔布可诱导动脉导管提前闭合。避免对妊娠晚期（从孕期的第30 周开始）的孕妇使用NSAID（包括塞来昔布）（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

血液学毒性

接受NSAID 治疗的患者会出现贫血。这可能是隐性或显性失血、液体潴留，或者是药物影响红细胞生成（该影响尚未完全明确）所致。如果接受塞来昔布治疗的患者出现任何贫血的症状或体征，监测血红蛋白或血细胞比容。

在对照临床研究中，贫血的发生率在塞来昔布治疗组为0.6%，在安慰剂组为0.4%。长期使用塞来昔布的患者出现任何贫血或失血的症状和体征时应该检查血红蛋白和血细胞比容。

NSAID（包括塞来昔布）可能增加出血事件的风险。并存疾病（如凝血障碍）或合用华法林、其他抗凝药、抗血小板药（如阿司匹林）、血清素再摄取抑制剂（SSRI）和血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）可能会增加该风险。监测这类患者是否有出血体征（见【药物相互作用】）。

掩盖炎症和发热

塞来昔布减轻炎症和可能缓解发热的药理学特性会减弱阳性体征在诊断感染上的价值。

其他注意事项

实验室监测

因为严重的胃肠道出血、肝毒性和肾脏损害可在没有任何征兆的情况下发生，须考虑对长期使用NSAIDs 的患者进行监测， 定期进行全血细胞计数（ CBC） 和血生化检查（ 见【注意事项】） 。

对照临床研究显示，接受塞来昔布治疗的患者中血尿素氮（BUN）升高的发生率高于使用安慰剂的患者。其他在服用塞来昔布患者较安慰剂更多见的实验室检查异常包括低磷酸盐血症和BUN的升高。这些实验室检查异常也见于在这些临床研究中接受NSAIDs 对照治疗的患者中。这些异常的临床意义尚未确定。

患者须知：

在开始塞来昔布治疗前和治疗过程中定期告知患者、家属或其看护者以下信息。

心血管血栓事件

建议患者警惕心血管血栓事件的症状，包括胸痛、气短、无力或言语含糊，并立即将任何这类症状报告给医护人员（见【注意事项】）。

胃肠道出血、溃疡和穿孔

应告知患者向医护人员报告溃疡和出血的症状，包括上腹痛、消化不良、黑便、吐血。在同时使用低剂量阿司匹林预防心脏病时，告知患者胃肠道出血的风险增加以及胃肠道出血的症状和体征（见【注意事项】）。

肝毒性

告知患者预示肝脏毒性反应的症状和体征（如：恶心、疲劳、嗜睡、瘙痒、腹泻、黄疸、右上腹触痛和“感冒样”症状）。指示患者，如果发生这类症状和体征，应停止使用塞来昔布，并寻求及时的药物治疗（见【注意事项】）。

心力衰竭和水肿

提醒患者警惕充血性心力衰竭的症状，包括气短、无法解释的体重增加或水肿，并在出现此类症状时联系其医生（见【注意事项】）。

过敏性反应

应告知患者过敏性反应的体征（例如呼吸困难、颜面或喉部水肿）。指示患者在出现这类症状时立即寻求急救（见【禁忌】及【注意事项】）。

严重皮肤反应

告知患者，如果出现任何类型的皮疹，应立即停止使用塞来昔布，并尽快与其医生联系（见【注意事项】）。

女性生育能力

应告知有生育能力并计划怀孕的女性，NSAID（包括塞来昔布）可能会导致可逆性的排卵延迟（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

胎儿毒性

告知妊娠妇女因为可能导致胎儿动脉导管过早闭合，从孕期第30 周开始应避免使用塞来昔布和其他NSAID（见【注意事项】及【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

避免同时使用多种NSAID

告知患者不建议同时使用塞来昔布与其他NSAID 或水杨酸盐类药物（如二氟尼柳、双水杨酯），因为这几乎不会增加疗效但却会增加胃肠道毒性的风险（见【注意事项】及【药物相互作用】）。警示患者NSAID 可能会存在用于治疗感冒、发热或失眠的“处方药”中。

应用NSAID 和低剂量阿司匹林

告知患者不要在使用塞来昔布的同时使用低剂量的阿司匹林，除非征得其医生的同意（见【药物相互作用】）。

对驾驶以及操纵机器能力的影响

未研究过塞来昔布是否会影响驾驶或操纵机器的能力，但是根据本品的药效学属性和总体安全性来看，塞来昔布不太可能对此有影响。

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