达比加群酯胶囊药物相互作用: 抗凝血药和抗血小板聚集药 以下与本品联合使用时可能会增加出血风险的治疗缺乏经验或经验有限：抗凝药物如普通肝素(ufh)、低分子肝素(lmwh)、和肝素衍生物（磺达肝癸钠、地西卢定）、溶栓药物、维生素k拮抗剂、利伐沙班或其他口服抗凝药（参见【禁忌】），以及抗血小板聚集药物如gpiib/iiia受体拮抗剂、噻氯匹定、普拉格雷、替格瑞洛、右旋糖苷、磺吡酮（参见【注意事项】）。 从iii期研究re-ly收集的房颤患者的有限数据观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用其他口服或注射用抗凝药物均增加大出血发生率约2.5倍，主要存在于从一种抗凝药物换至另一种的情况（参见【禁忌】和【注意事项】）。 保持中央静脉或动脉导管通畅所需剂量的ufh可使用（参见【禁忌】）。 从iii期研究re-ly收集的房颤患者的数据（参见【临床试验】）观察到，无论达比加群酯还是华法林，联合使用抗血小板药物asa或氯吡格雷均可导致大出血发生率加倍（参见【注意事项】）。 氯吡格雷：在一项纳入健康年青男性志愿者的临床i期研究中，与氯吡格雷单药治疗相比，联合使用达比加群酯和氯吡格雷并未导致毛细血管出血时间的进一步延长。此外．与两者的单药治疗相比，在联合用药时，达比加群auct，ss和cmax，ss、用于评估达比加群效应的凝血指标、或用于评估氯吡格雷效应的指标血小板聚集抑制作用等指标基本保持不变。在使用300mg或600mg氯吡格雷负荷剂量时，达比加群auct，ss和cmax，ss出现30%至40%的增加（参见【注意事项】）（参下面asa的段落）。 asa：曾有一项临床ii期研究在房颤患者中考察了达比加群酯和asa联合使用对患者出血风险的影响，在此项研究中随机联合使用asa。基于logistic回归分析，81mg或325mg asa和达比加群酯150mg每日两次联合使用，可能会使出血风险从12%分别增至18%和24%（参见【注意事项】）。 nsaids：用于围手术期间短期镇痛治疗的nsaids与达比加群酯联合给药，己显示与出血风险增高无关。在re-ly研究中，长期使用nsaids会使达比加群酯和华法林的出血风险增加约50%。因此，由于出血的风险，尤其是使用消除半衰期＞12小时的nsaids时，建议对出血的体征进行密切观察（参见【注意事项】）。 lmwh：未对lmwh（如依诺肝素）和达比加群酯的联合使用进行专门研究。从每日一次40mg依诺肝素皮下给药3天转为达比加群酯，依诺肝素最后一次给药24小时后的达比加群暴露量稍微低于达比加群酯单独给药后（单次剂量220mg）。依诺肝素预治疗后给予达比加群酯后观察到的抗fxa/fiia活性高于达比加群酯单独给药后。这可能是由于依诺肝素治疗的后遗作用，被认为无临床相关性。依诺肝素预治疗未使其他达比加群相关抗凝血检查产生显著变化。 达比加群酯和达比加群代谢特性相关的相互作用 达比加群酯和达比加群不通过细胞色素p450系统代谢，而且对人细胞色素p450酶无体外作用。因此，预期不会发生与达比加群相关的药物相互作用。 转运蛋白相互作用 p-gp抑制剂： 达比加群酯是外流转运体p-gp的底物。预计与强效p-gp抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素）的联合使用会导致达比加群血药浓度升高。如果另外没有专门描述，当达比加群与强效p-gp抑制剂联合使用时，要求进行密切的临床监测（监测出血或贫血的体征）。 凝血检查有助于发现因达比加群暴露量增加而导致出血风险增加的患者（参见【用法用量】、【注意事项】和【药理毒理】）。 禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（参见【禁忌】）。与其他强效p-gp抑制剂（如：胺碘酮、奎尼丁或维拉帕米）联合使用时应谨慎（参见【用法用量】和【注意事项】）。 酮康唑：酮康唑单次400mg给药可使达比加群总体auc0-∞和cmax分别增加达138%和135%，酮康唑400mg每日一次连续给药这可使达比加群总体auc0-∞和cmax分别增加达153%和149%。酮康唑不影响本品达峰时间、终末半衰期和平均停留时间（参见【注意事项】）。禁止本品与全身性酮康唑联合使用（参见【禁忌】）。 决奈达隆：当同时给予本品和决奈达隆时，决奈达隆400mg每日两次连续给药可使达比加群总体auc0-∞和cmax分别增加2，4倍和2.3倍（+136%和125%），决奈达隆400mg单次给药可使达比加群总体auc0-∞和cmax分别增加2.1倍和1.9倍（+114%和87%）。达比加群的终末半衰期和肾脏清除率不受决奈达隆的影响。当服用达比加群2小时后单剂量和多剂量给予决奈达隆，达比加群auc0-∞分别增加1.3倍和1.6倍。禁忌本品与决奈达隆联合使用。 胺碘酮：当本品与单剂600mg胺碘酮口服联合使用时，胺碘酮及其活性代谢产物dea吸收程度和吸收率基本无改变。达比加群的auc和cmax则分别增高约60%和50%。相互作用的机制尚未完全阐明。鉴于胺碘酮的半衰期较长，在胺碘酮停药后数周还存在药物相互作用的可能性（参见【注意事项】）。当达比加群酯与胺碘酮联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。 奎尼丁：奎尼丁200mg每两小时给药一次至总剂量为1000mg，达比加群酯每日两次连续用药超过三天，在第三天与奎尼丁联用或不联用。以上联合使用奎尼丁的情况下，达比加群auct，ss和cmax，ss分别平均增加53%和56%（参见【注意事项】）。当达比加群酯与奎尼丁联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行监测。 维拉帕米：当达比加群酯(150mg)与口服维拉帕米联合使用时，达比加群的cmax和auc增高，但其变化幅度因维拉帕米给药时间和剂型不同而存在差异（参见【注意事项】）。 在达比加群酯给药前一小时口服给予首剂维拉帕米速释剂型，达比加群暴露量出现最大增高（cmax增高约180%，auc增加约150%）。给予缓释剂型(cmax增高约90%，auc增加约70%)或维拉帕米多次给药(cmax增高约60%，auc增加约50%)，该效应则依次下降。 当达比加群酯与维拉帕米联合使用时，尤其在发生出血时，建议进行密切的临床监测，对于轻度至中度肾功能损害患者尤其需要进行监测。 在达比加群酯给药两小时后给予维拉帕米则未观察到有意义的相互作用（cmax增高大约10%，auc增加大约20%）。这可以被解释为达比加群在给药两小时后己被完全吸收（参见【注意事项】）。 克拉霉素：当健康志愿者联合使用克拉霉素500 mg每日两次与达比加群酯时，观察到auc增加大约19%，cmax增高大约15%，无任何临床安全性问题。但是，服用达比加群的患者联合使用克拉霉素时，不能排除临床相关相互作用。因此，当达比加群酯与克拉霉素联合使用时，尤其在发生出血时，应进行密切的监测，对于轻度至中度肾功能不全患者尤其需要进行密切监测。 未对以下强效p-gp抑制剂进行临床研究，但根据体外研究结果，预计与酮康唑有相似效果： 伊曲康唑、他克莫司和环孢菌素，这些药物禁止与本品同时使用（参见【禁忌】）。 未获得泊沙康唑的临床和体外研究结果，不建议泊沙康唑与本品联合使用。 p-gp诱导物： 预计与p-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用会降低达比加群血药浓度，因此应该避免联合使用（参见【注意事项】和【药代动力学】）。 利福平：在达比加群酯给药前给予诱导物利福平600mg每日一次连续七天，可使达比加群暴露峰值和暴露总量分别降低65.5%和67%。在利福平停药后第七天，诱导效应减小，从而使得达比加群暴露量接近参比值。再过七天之后，未发现生物利用度出现进一步的增高。 影响p-gp的其他药物： 蛋白酶抑制剂（包括利托那韦及其与其他蛋白酶抑制剂的复方制剂）会影响p-gp（作为抑制剂或诱导物）。未对它们进行过研究，因此不建议与本品联合使用。 p-gp底物： 地高辛：在一项纳入24名健康人的研究中，当本品与地高辛联合使用时，未观察到对地高辛产生影响，也未观察到达比加群暴露量产生具有临床相关性的改变。 联合应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(ssris)或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (snris)： re-ly的所有治疗组中，ssris和snris均增加出血风险。 胃内ph值： 泮托拉唑：当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，曾经观察到达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。临床研究中曾经将泮托拉唑和其他质子泵抑制剂(ppi)与本品联合使用，并未观察到对本品疗效方面的影响。 雷尼替丁：雷尼替丁与达比加群酯联合使用未对达比加群吸收程度产生临床上相关性影响。

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